医院周文浩团队新生儿脑病临床

新生儿脑病（Neonatalencephalopathy，NE）是指发生在胎龄超过35周婴儿的一种神经功能紊乱疾病。临床特征包括意识障碍、癫痫发作、呼吸困难、反射和肌肉张力减弱，以及异常脑磁共振成像（MRI）检查、脑电图（EEG）检查，或两者兼有。NE的发病率为每例活婴中存在2至9例。轻度脑病患儿大多预后良好，而中重度脑病患儿发生神经系统后遗症的风险增加，包括长期发育迟缓和脑瘫。

NE是一种病因复杂的异质性疾病，主要致病因素包括获得性疾病、遗传综合征、神经代谢紊乱、原发性病理引起的缺氧缺血性脑损伤、癫痫和非意外损伤，其中缺氧缺血性脑病（HIE）被认为是约50%的NE患者的主要病因。然而，超过一半的足月新生儿脑病仍无法诊断其发病原因。

该研究由医院新生儿专家周文浩团队应用全外显子测序技术对例新生儿NE患儿进行研究，旨在分析其遗传因素。该文也是首次以大型队列研究形式揭示了NE中国人群表型与基因型间的关联。

该研究成果刊登于国际老牌学术期刊

ClinicalGenetics封面文章

队列入组患儿

该研究包括新生儿脑病，是中国新生儿基因组计划的一部分病例。招募年至年，医院、医院、广西壮族自治区妇幼保健、广州市妇儿医疗中心、温州医院、湖北省妇幼保健院及云南省德宏市妇幼保健入院患儿。

纳入标准为NE的诊断，基于以下标准：

（a）胎龄大于35周；

（b）意识不清或癫痫发作或呼吸困难或肌张力/反射减弱；

（c）脑MRI异常或EEG异常。

纳入本研究的新生儿需要满足第一个标准，以及其他两个标准中的至少一个。异常脑MRI表现包括脑白质、灰质或两者信号异常、脑发育不良、局灶性脑软化、水肿、迟发性髓鞘形成或出血。

排除获得性疾病病因：HIE，先天性感染，脑膜炎，出血，缺血性或出血性中风，若进行微阵列芯片技术鉴定出致病性为拷贝数变异也需排除入组。中位随访时间为3个月，发育迟缓障碍的评价标准为Gesell发育量表值低于75。临床医生根据纳入和排除标准对患儿进行筛选，入组患儿信息源自回顾性信息。

研究方法

trio-WES/WES

研究结果

患儿临床特征

在3年内共招募名确诊为NE的新生儿。研究人群的临床特征见表1。所有患儿中，半数以上（62.8%）为男性新生儿，平均出生体重g，平均胎龄36.4周。38.9%（/）患儿出现癫痫发作，13例（3.7%，13/）患儿出现意识不清。近半数（44.6%，/）为剖宫产。脑电图异常为94例（61.0%，94/），脑电图异常特征分为正常、轻度、中度和重度四个级别，在例患儿中，19例诊断为重度异常，25例为中度异常，50例为轻度异常，其余60例为正常。另外多数患儿（/，86.4%）存在MRI异常，早产儿比足月儿更易出现MRI异常结果（/vs/，P0.），而足月儿癫痫发作频率比早产儿高（/vs22/，P0.）。

队列中38.9%（/）患儿出现癫痫发作，96.2%（51/53）新生儿出现癫痫发作，其与基因检测阴性结果患儿（88/，28.9%）相比，有基因检测为阳性的患儿癫痫发生率显著增高（P0.0）（表1）。同时，基因检测阳性患儿更易出现脑电图异常（P=0.），癫痫发生率随脑电图结果严重程度而增加（P0.0）。也就是说，重度异常组（36.8%）和中度异常组（32.0%）的基因诊断率显著高于轻度异常组（18.0%）和正常组（5.0%）（P=0.）。此外，与基因检测阴性患儿相比，阳性患儿胎龄显著增加（P0.0），更易出现意识障碍（P=0.）。然而，阳性患儿MRI异常率较低（P0.0），因此，足月NE患儿伴癫痫发作，发生遗传性疾病的可能性更大，相反对于新生儿，尤其是存在异常MRI表现的早产儿，其遗传性疾病发生的可能性较小。

表1研究人群特征

遗传变异谱

53例（53/，14.5%）患儿基因检测呈阳性，并在43例（11.7%）患儿中鉴定出52种致病性或可能致病性（P/LP）变异，包括28种已报道的变异和24种新型变异。已报道的变异包括9个功能丧失（LOF）变异（移码变异、剪接变异及无义变异），18个错义变异与1个同义变异。新型变异包括16个LOF变异（移码变异、剪切变异及无义变异）和8个错义变异。在10例患儿（2.7%）中鉴定出12个VUS变异，包括1个剪接区变异和11个错义变异。若父母与更多家庭成员样本可用于家系共分离研究的话，其中部分VUSs可能会升级为可能致病性。

53例患儿共鉴定出30个基因，分为4类：癫痫相关（31/53，58.5%）、代谢相关（10/53，18.9%）、线粒体病（2/53，3.8%）和其他综合征基因（10/53，18.9%）（图1）。在遗传病引起的新生儿脑病中，癫痫性脑病所占比例最大，最高频是癫痫相关基因KCNQ2和SCN2A，分别在9例和5例患儿中被发现；在30个基因中有10个基因被定义为引起脑病的基因，包括KCNQ2、SCN2A、SCN1A、KCNT1、CDKL5、STXBP1、ARX，SERAC1、AMT及MECP2；其他基因包括在既往研究中已在脑病患儿中发现，如GRIN2A、UNC80、CPT2、OTC和FOXRED1变异；癫痫相关基因ALDH7A1、DEPDC5和PRRT2；代谢相关基因DBT22和MMACHC；线粒体基因NDUFA11和9个综合征基因引起疾病导致不同的临床后果，包括脑畸形和/或神经损伤和/或脑病。

癫痫相关变异

在遗传性疾病引起的新生儿脑病中，癫痫性脑病所占比例最大。遗传性癫痫占96.2%（51/53）。51例癫痫患儿共检出28个基因，其中13个（13/28，46.4%）为癫痫，7个（7/28，25.0%）为综合征性疾病，6个（6/28，21.4%）为代谢性疾病，2个（2/28，7.1%）为线粒体疾病。发现16例癫痫患儿存在离子通道相关基因变异（KCNQ2、KCNT1、SCN1A、SCN2A），其中12例有详细的脑电图描述，8例（8/12，66.7%）有重度和中度异常。15例癫痫患儿被鉴定为其他癫痫基因的变异，其中8例有详细的脑电图描述，3例（3/8，37.5%）有重度和中度异常。9例癫痫患儿被鉴定为综合征性疾病变异（ATRX、CHD7、FGFR3、MECP2、PIGN、TREX1和TSC2基因）。在这些患儿中只有4人接受脑电图检查。两例CHD7和FGFR3基因有中度异常。9例癫痫患儿被鉴定为代谢紊乱变异（AMT、CPT2、ETFDH、MMACHC、OTC和SERAC1基因）。在这些患儿中只有两人接受了脑电图检查，这两名患者的OTC和SERAC1基因分别为重度和中度异常。虽然癫痫性脑病相关基因占癫痫患儿遗传缺陷的近一半，但值得注意的是，另一半新生儿是由其他遗传疾病引起的，比如代谢紊乱和综合征型。然而，当这些新生儿存在严重脑电图异常时离子通道疾病可能是更常见的遗传病因。

图例脑病患儿基因诊断的circos图

四类脑病基因在圆圈最宽的弧线外显示，染色体编号在较小的弧线外标记，带有患儿编号的基因名称（具有致病性或可能致病性变体的患者，具有未知意义的变体的患者）列在圈内。

预后差与变异携带者情况相关

通过随访收集所有新生儿患者的不良预后，包括死亡和发育迟缓（表2）。基因诊断阳性患儿死亡率（11.8%，6/51）明显高于阴性患儿（6.6%，20/），但差异无统计学意义。有意识障碍的患儿预后较差（死亡组15.4%，4/26；存活组2.4%，8/，P=0.）。在6例死亡患儿中其中2例被诊断为癫痫，3例被诊断为代谢紊乱，1例被诊断为综合征型紊乱（图2B）。基因诊断阳性患儿更可能存在发育迟缓（发育迟缓组为38.6%，17/44；非发育迟缓组为13.9%，34/，P=0.）。癫痫也与发育迟缓有关（发育迟缓组为59.1%，26/44，非发育迟缓组为36.1%，88/，P=0.）。所有17例发育迟缓患儿均被鉴定为P/LP变异，包括11例癫痫相关基因变异患儿、1例线粒体疾病相关基因患儿和5例综合征型相关基因患儿（图2B）。7例存在代谢相关基因变异的存活患而尚未出现发育问题或无法进行随访。癫痫、代谢、线粒体和综合征相关基因阳性患儿的临床与随访特征均无差异。

表2与死亡和发育迟缓相关的特征

图2基因诊断阳性患者的脑电图（EEG）、磁共振成像（MRI）和随访特征

A.四种不同脑病基因组的脑电图和MRI异常患儿。B.四种不同脑病基因组的死亡和发育迟缓（DD）患儿

MRI特征

对例患者进行了脑部MRI检查，其中例有不同程度异常。MRI结果异常的婴儿出生体重、胎龄均低于MRI结果正常的婴儿（P0.01）；MRI异常组的基因诊断率也低于正常组（8.2%vs40.5%，P0.0），预后效果与MRI结果无关。

该研究在结构MRI基础上进行了基于ROI分析，以显示例无明显脑损伤对照新生儿组局部体积变化细节。在53例基因诊断阳性患儿中因T2加权像缺失、高噪声等以及因脑部畸形或无MRI而被排除，排除3例疑似脑病对照组。各组均与同一CGA范围内对照组进行分组分析：癫痫组（7例vs例对照组）、代谢组（3例vs59例对照组）和综合征型组（3例vs例对照组），由于仅一个合格患儿，因此线粒体组被排除。综合征型组ROI差异为枕颞外侧回、枕叶和丘脑（P1e-5，图3A）。癫痫组与代谢组比较无显著性差异（P0.05）。排在前五位的不同脑区是癫痫组的海马旁回、双侧回前部和前颞叶（图3B），代谢组的脑干横跨中线、海马旁回、双侧回前部、侧脑室和前颞叶（图3C）。

图3基于结构磁共振成像（MRI）的全脑兴趣区（ROI）分析，以及异常脑电图（EEG）和MRI患者基因的反应-功能相互作用网络

A-C.该图显示了基于每个基因组（A为综合征型组，B为癫痫组，C为代谢组）ROI分析的全脑局部体积变化。红色表示体积增加，蓝色表示体积减少，颜色级别显示线性回归模型的-log10（P值）×符号（系数）。

D.三组被诊断基因以不同颜色显示，圆圈的大小表示患儿数量。

网络图中“→“表示活化/催化，”-

“表示抑制，”-“表示从络合物或输入中提取的FI，”---“表示预测的FIs

END

小编解读

对于该研究，小编绘制了一张图，概述了该项研究的基本内容，临床通过对NE患儿进行全外分析时需注意“足月NE患儿伴癫痫发作，发生遗传性疾病的可能性更大”。因此对于NICU/PICU医生来说应对该表型提升敏感度。

REF：YangL,ChenX,LiuX,DongX,YeC,DengD,LuY,LinY,ZhouW.Clinicalfeaturesandunderlyinggeneticcausesinneonatalencephalopathy:Alargecohortstudy.ClinGenet.Oct;98(4):-.doi:10./cge..EpubSep4.PMID:.

长按

转载请注明：http://www.chwqq.com/bjhl/13712.html