文献学习脑微出血是急性缺血性卒中静脉内阿

背景和目的：静脉注射阿替普酶(rt-PA)会增加急性缺血性卒中出血性转化的风险。我们研究的目的是评估预测rt-PA治疗后出血性转化风险的临床、实验室和影像学预测因素。我们还评估了与脑微出血相关的增加出血性转化风险的因素。方法：年1月1日至年12月31日期间入院的连续急性缺血性卒中患者如果接受静脉注射rt-PA、入院时进行了脑部MRI(DWI)、GRE和FLAIR，则纳入研究。在24小时后(18-36h)行MR或CT以评估是否存在出血性转化。回顾性分析临床数据、血脂水平、血小板计数、MRI和CT。结果：该研究包括名患者，平均年龄67±15岁；女性占46%，白人占88%。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)的中位数为6（四分位距为3-15）。在87名(23.8%)患者中观察到出血转化，在95名(25.9%)中发现脑微出血。出血性转化患者往往年龄较大、非白种人、有房颤、基线NIHSS评分较高、胆固醇和甘油三酯水平较低、脑微出血和有非腔隙性梗塞。脑微出血患者更可能年龄较大、患有高血压、高脂血症、既往有中风病史，并且既往使用过抗血栓药物。在多变量分析中，种族、NIHSS评分、非腔隙性梗塞和脑微出血的存在与rt-PA治疗后的出血性转化独立相关。结论：脑微出血的存在是rt-PA治疗后急性缺血性卒中患者出血性转化的独立预测因素。

缺血性卒中的出血转化（HT）是指梗死组织的出血，被认为是卒中自然演变的一部分，其发生可能是由于梗塞组织的再灌注或增强侧支循环对梗塞组织的再灌注。[1-3]静脉注射阿替普酶(rt-PA)是治疗4.5小时内急性缺血性卒中(AIS)患者的最有效治疗方法。[4]然而，HT是缺血性卒中后的并发症，可能导致不良，且接受rt-PA的患者发生HT的风险增加。

存在各种方法来定义症状性脑出血(SICH)。最常用的HT分类是依据欧洲合作急性卒中研究I(ECASSI)中定义的分类。它将HT分为1型和2型出血性梗塞(HI)，以及1型和2型肺实质血肿(PH)。[5]根据与出血相关的神经系统恶化的证据和时间，HT分为有症状或无症状。大的PH(脑实质血肿)2型与不良预后相关，但无症状HT的数据尚不清楚。[6,7]

一些临床、实验室和影像学因素与HT相关，但只有少数被认为是独立的危险因素。[1,6]与HT风险相关的临床因素包括年龄较大、糖尿病病史、心房颤动、既往使用抗血小板药物。收缩压升高，卒中严重程度用NIHSS评分评估。实验室因素包括高血糖、低密度脂蛋白或总胆固醇降低和肾功能损害。弥散加权成像(DWI)上的每搏量和初始计算机断层扫描(CT)头部的实质衰减程度与HT相关。既往研究评估了脑微出血(CMs)患者使用rt-PA后发生HT和SICH的风险。[8,9]然而，CMs作为缺血性卒中HT的独立危险因素的作用及其在出血发展影响中的影响作用仍有待确定。

我们研究的目的是：(1)评估临床、实验室和影像学因素对rt-PA后HT风险的独立影响，以及(2)评估与CMs相关的因素作为HT的预测因子。

方法

纳入人群

这是一个回顾性队列，纳入在年1月1日至年12月31日期间医院和诊所的连续AIS患者。该研究已获得爱荷华大学机构审查委员会的批准。如果患者：(1)接受了静脉内rt-PA；(2)入院时具有可解释的DWI、梯度回波序列(GRE)和流体衰减反转恢复(FLAIR)序列的头颅磁共振成像；(3)rt-PA后24小时(18-36)的CT头部或MRI以评估HT；(4)AIS出院诊断。如果患者没有进行后续成像或具有不可解释的DWI、GRE和FLAIR图像，则他们被排除在研究之外。

从爱荷华大学卒中登记处提取以下基线特征：(1)人口统计学，(2)病史，(3)社会史，(4)入院前抗血栓药物，(5)入院NIHSS评分，(6)入院血压，(7)实验室检查（血小板、血脂），和(8)出院情况。

成像协议

MRI图像来自1.5TSiemensEspree或1.5TAvanto临床扫描仪（Espree或Avanto；Siemens,Erlangen,Germany）。MRI图像包括DWI、FLAIR和GRE。DWI的典型参数为TR/TE=/79，b=0和b=sec/mm[2]，切片厚度为5毫米，间隔为2毫米；对于FLAIR，TR/TE=/99-，5-mm厚度，2-mm间隔，翻转角度，采集矩阵×；对于GRE，TR/TE=-/18-25，5毫米厚度和2毫米间隔。头部的CT图像是用5毫米切片获得的。

成像评估

研究人员(NT)对所有DWI图像进行了回顾性评估（对临床结果不知情），并确定了所有提示AIS的DWI病变，并根据(1)侧向性（右侧、左侧或两者）、(2)位置（皮层、深部、皮层和深部、脑干、小脑或多个位置）对它们进行分类，(3)血管区（大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、基底动脉/小脑前下动脉/小脑上动脉或椎动脉/小脑后下动脉），以及（4）基于病变外观（腔隙性与非腔隙性梗塞）进行相关机制的推测。腔隙性梗塞被定义为内囊、丘脑、基底节或脑干中的DWI病变大小为≤1.5cm。

白质病变，也称为脑白质疏松症，使用半定量Fazekas和Schmidt评分量表在FLAIR上进行独立评估。[10]一名研究人员（NT或AS）在不了解临床结果的前提下，评估了FLAIR图像。两人都独立审查了最初的70次扫描，具有良好的评分者间可靠性，与卒中神经病学家(NN)的读数相比，在Fazekas和Schmidt量表上，深部白质的kappa为0.77，脑室周围白质评分为0.82。在最初的70次扫描后，剩余的被分配给2位评估者并再评估一次。深部白质中的FLAIR高信号分级为0-3级，0-无病变，1-点状病灶，2-融合病灶开始，3-融合改变。类似地，脑室周围白质中的FLAIR高信号按0-3的等级分级，0-没有变化，1-帽状或铅笔薄衬里，2-平滑的晕圈，和3-延伸到深部白质的不规则改变，对应于急性卒中DWI病变的FLAIR高信号不考虑用于评估脑白质疏松症。

CMs由一位同样不了解临床结果的卒中神经学家(NN)在GRE上进行评估。CMs被鉴定为直径小于10mm的小圆形或椭圆形均匀低信号病变（如Green-berg等人所述），并在脑观察者微出血量表上评级。[11]然而，只有BOMBS评级量表上的某些CMs被考虑进行评估。即GRE上均匀的圆形或椭圆形低信号病灶被。外观苍白且形状不规则的CMs被认为是不确定的CMs并被排除在外。与头颅CT相比，审查了基底神经节中的低信号病变。如果在相应位置的CT中有钙化，CMs被排除为不确定。GRE低信号病变被认为是由于小皮质血管（如果可用的话，用T2上的血流空洞确认）或来自颞骨和眼眶的部分体积伪影，也被排除为不确定的CMs。根据BOMBS标准，确定了CMs在7个位置的分布——皮质/灰白色交界处、皮质下白质、基底神经节、内外囊、丘脑、脑干和小脑。皮层和皮层下白质中的CMs被认为是叶CMs，而基底神经节、丘脑和内外囊中的CMs被认为是深部CMs。

HT在rt-PA给药后18-36小时进行CT/MRI头部评估。[5]成像上HT的存在和类型由2个神经专家的1个读取（NT或AS）。HT是在ECASSI研究分类的基础上记录的。[5]因为确定有症状的HT的标准有些随意，并且无症状的HT和有症状的HT是同一连续体的一部分，所以我们独立于临床症状考虑了所有HT。

统计分析

为了测试HT的潜在预测因子的相关性，使用分类变量的卡方检验和连续变量的t检验进行单变量分析。对显着性水平为0.1的变量进行多变量逻辑回归分析。我们还评估了HT存在或不存在或CMs的临床、实验室和影像学因素的关联。使用SAS9.4版(Cary,NC)进行分析。

结果

年1月1日至年12月31日期间，医院和诊所共有名患者（其中名逐级转运）接受了rt-PA。其中，名患者符合研究纳入和排除标准。他们的平均年龄为67±15岁，46%为女性，88%为白人，NIHSS评分中位数为6（四分位距为3-15）。大脑MRI在静脉rt-PA治疗后的中位时间为分钟（四分位距-）。四名患者在rt-PA给药前进行了MRI。44名患者在24小时(18-36h)进行了MRI，其中34个用MRI评估HT而非CT。在87名患者（23.8%）中观察到HT。在95名患者(25.9%)中发现了CMs。32名(33.7%)CMs患者患有HT，而20%没有CMs患者（p=0.，优势比1.99，95%CI1.2-3.3）。患有CMs的患者有1-5个病灶，除了2名患有7-10个CMs，其中1名患有PH。在34名未接受CT的患者中，在rt-PA给药后24小时(18-36)进行了脑部MRI进行HT评估。在34名患者中，6名患有HI，其中3名患有1-5CMs；1名患者的PH为10CMs。6名患者有远隔部位HT，其中4名是PH。两名患者在梗塞部位和远隔部位均有有HT，这两个都是PH。

表1显示了所有患者以及HT、CMs和HT伴或不伴CMs患者的基线临床特征。HT患者年龄较大，更可能是非白人且有心房颤动，平均NIHSS评分较高，总胆固醇和甘油三酯水平较低。这些在高血压、糖尿病、高脂血症、既往卒中或TIA、外周血管疾病、心肌梗塞、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭或瓣膜病的病史的患者中没有差异。与没有HT的患者相比，HT患者的吸烟史、饮酒史、抗血栓药物的使用史、入院时收缩压和舒张压以及血小板计数没有显着差异。

患有CMs的患者年龄较大，有明显的高血压、高脂血症、冠状动脉疾病病史，既往有卒中病史，并且更有可能在中风前服用抗血栓药物。脂质水平与CMs存在与否无关。基线NIHSS评分是独立于CMs与HT显着相关的临床和实验室因素中的唯一变量。非白种人、较低的总胆固醇和甘油三酯水平仅在没有CMs的情况下与HT相关。有趣的是，年龄和房颤病史与有或没有CMs组的HT无关。

表2列出了在使用rt-PA后评估DWI、FLAIR和GRE图像与HT的成像因素的关联。接受静脉注射rt-PA的所有患者中约有13.4%的脑部MRI没有提示缺血性卒中的受限弥散病变。这些病例可能代表中风模拟、r-tPA治疗的成功或MRI阴性卒中。具有提示缺血性卒中的弥散受限病变的患者更可能患有HT。尽管如此，在MRI上没有梗死的患者中发现了1个HI和1个PH，而有PH的患者有1个CMs。卒中病变或血管区域的偏侧性与HT没有显著相关性。涉及皮层和深部白质的缺血性卒中患者更可能患有HT，而那些仅涉及更深层结构和脑干的患者不太可能患有HT。腔隙性梗死与HT风险较低相关。当我们将患者分为有和没有CMs的亚组时，DWI病变侧向性、位置、血管区域和梗死的腔隙性质的结果相似。

深部白质和脑室周围白质中FLAIR白质病变的存在与HT无关。对于深部白质(p=0.49)和脑室周围白质(p=0.58)，对于(1)无脑白质疏松症（在Fazekas和Schmidt量表上为0比1-3），以及(2)没有和深部白质(p=0.68)和脑室周围白质(p=0.67)的轻度变化与中度或重度脑白质疏松症（在Fazekas和Schmidt量表上为0-1对2-3）。在存在脑白质病变时，CMs对HT没有影响。然而，CMs的存在与HT显著相关，优势比为1.99。HT的类型与CMs的存在（n=32,68.7%HIvs31.3%PH）或不存在（n=55,69.1%HIvs30.1%PH）无关（p=0.97，未在表中显示）.

HT患者出院回家的可能性较小，更有可能死亡或出院时接受康复治疗或临终关怀。伴或不伴CMs的HT患者出院回家的可能性较小。表3显示出院后状态与HT和CMs的关联。在多变量分析中，包括在单变量分析中显着的变量和p0.1的变量。种族、心房颤动病史、NIHSS、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、DWI上缺血性病变的存在、病变位置、血管区域、非腔隙性卒中和CMs都包括在分析中。在多变量分析中，非白种人、总入院NIHSS评分、非腔隙性梗死和CMs的存在与HT风险独立相关，如表4所示。

95名患者在MRI上有1个或多个特定CMs，按位置分布如下：皮质(28)、皮质下白质(2)、基底神经节(57)、内外囊(0)、丘脑(11)、脑干(4)和小脑(13)。在29名患者中发现了包括皮质和皮质下白质的脑叶的CMs。在64名患者中发现了深部CMs，包括基底神经节、内外囊和丘脑。7名患者在脑叶和深部都有CMs。CMs（脑叶或深部）的位置与HT的发生风险间没有显着差异。然而，脑叶CMs的HT风险有增加的趋势。此外，脑叶CMs的存在有PH的趋势。13名小脑CMs患者中有7名患有HT。表5显示了随着CMs位置发生HT的风险。

讨论

我们的研究通过仔细分类脑部MRI结果（同时研究者对临床结果不知情）增加了关于r-tPA后HT预测因素的证据。我们还使用多变量模型来调整混杂效应（这是既往研究

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