是它,是它,就是它引起了凝血功能异常
像往常一样，做完质控确认质控结果后，就正式开始一天的检测了，然而这天却有这样两个异常的凝血结果，都是神经外科的患者，两位患者的PT和APTT均延长，下面是这两位患者的结果：
看到这样的凝血结果，PT和APTT同时延长，都是一个科室的患者，有些奇怪，于是查了下两位患者的其它结果。
两位患者的肝功能基本正常，排除了因肝功能异常造成的凝血因子产生不足导致的凝血结果异常，而且患者入院时凝血功能是正常的，暂时排除了先天性的凝血因子缺乏，那又是什么原因引起的呢？首先，最易排除的原因就是标本原因。比如采血量不足或者HCT增高都有可能，这两种原因都是一个原理，那就是抗凝剂相对过量，枸橼酸钠的抗凝原理就是通过与钙离子形成可溶性络合物，使血中钙离子减少，凝血过程因缺乏钙离子而无法进行，从而发挥抗凝作用，当抗凝剂相对过量的时候，多余的枸橼酸钠就会结合试剂中的钙离子，造成复钙不全，影响凝血过程，使得PT、APTT延长。然而这种时候APTT延长的更为明显一些。还是去查看了标本，没有采血量不足或者HCT过高的情况，血常规的结果也可以看出HCT正常。
再比如将血常规的血倒入凝血中也可能，原理就是EDTA与血液中的钙离子结合形成螯合物，看起来和枸橼酸钠一样的作用，然而EDTA对钙离子的结合能力比枸橼酸钠强，曾经做过一个实验，同时检测同一血经EDTA抗凝和枸橼酸钠抗凝后的钙离子浓度，EDTA的钙离子所剩无几（0.2mmol/L），而枸橼酸钠抗凝血钙离子为（1.67mmol/L）(该标本血清钙离子浓度为2.47mmol/L)，当把EDTA的抗凝血倒入枸橼酸钠抗凝血后，EDTA强大的结合钙离子能力也会结合试剂中的钙离子，造成PT、APTT延长。于是与护理站沟通，然而并未出现此种情况。
标本没有问题，其次可能就是患者用药造成的问题了。
PT、APTT同时延长最常见的用药就是应用华法林，它的作用机制就是通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性，阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用，使得这些凝血因子中谷氨酸不能形成γ-羧基谷氨酸残基，从而成为异常的不能参与凝血反应的因子。然而对于体内已有的的依赖维生素K的凝血因子FII、FVII、FIX和FX没有作用，其中FII半衰期约60h，FVII半衰期约4-6h，FX半衰期约30h，其中FVII半衰期最短，最先减少，所以用药后也是最先反映到PT的延长上，当应用华法林时，PT延长的程度是高于APTT的，PTRAPTTR,与这两例特别相像。
华法林作用原理
也考虑是否使用了肝素，肝素主要是通过与抗凝血酶结合，促进AT-蛋白酶复合物的形成，使AT对凝血酶、FXa和FIXa的抑制率增加倍，打断凝血酶对FV和FVIII活化的正反馈，降低凝血酶的生成率，此外AT在肝素作用下可抑制FVIIa与组织因子的结合影响凝血过程。由于在PT的试剂中会有一定的抗肝素物质（说明书可见抗肝素的浓度），因而在实际反应过程中，APTT的延长要比PT延长的更为明显，并且TT也会延长，与这两个结果并不太相符。与临床医师沟通，是否应用了华法林，然而临床的回答却是未使用任何抗凝药。两个，同科患者凝血，同时延长，匪夷所思。为了防止发出错误结果，联系临床重新抽血，然复查结果与之前一致。一切又回到原点。改变了思考的方向，此时我注意到两位患者年龄稍大，一位为62岁，一位为51岁，患者A入院诊断为脑室出血，双肺渗出性病变，主动脉硬化，复查凝血时间为术后2周，患者B入院诊断为左侧颞顶页自发性脑出血，高血压，高血糖，甲减，肺部感染，复查凝血时间也为术后2周。还可能造成与华法林用药类似结果的就是—想起了乔蕊老师和伍柏青老师的课—老年患者长期使用抗生素，这是这两位老师在课里都提到的！找到了突破口，立即与临床联系，果然这两位患者都是在术后应用了10余天抗生素，使用的抗生素是头孢哌酮/舒巴坦！是它，是它！向临床解释了原因，同时临床也请了血液科会诊，会诊结果也考虑为抗生素引起的获得性凝血功能异常。临床补充VK1及输入血浆后，次日患者凝血结果恢复正常。
那么我们来复习下为什么老年患者长期应用抗生素会造成凝血功能的异常吧。老年人由于各组织器官退行性改变，造血系统、血管、止血与凝血的功能也随之减退，加之老年人多合并其他疾病，同时接受多种药物治疗，影响老年人多个止血或凝血过程环节，造成老年人较其他年龄段更容易发生各种出血与血栓性疾病。长期应用广谱抗生素可以抑制或杀灭肠道正常菌群，影响肠道正常菌群合成足量VK，此外含有N-甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的抗生素，结构与谷氨酸相似，可与VK竞争，阻碍谷氨酸的羧化，进而使凝血酶原合成减少和依赖VK的凝血因子水平减低。含有N—MTZ的抗生素有：头孢美唑，拉氧头孢，头孢哌酮，头孢替坦，头孢孟多。一般用药一周左右出现临床症状。后来又遇到这一例类似情况，同是老年患者，胃肠外科，术后10天凝血异常，根据之前经验，直接询问了应用的药物，是头孢孟多，当时就解释给临床了，得到了较好的沟通效果。反思：通过类似案例有一些反思，一方面是临床仅在术前及术后2周监测了凝血，发现了这种“突然变化”，这些案例提示临床，对于类似患者，应加强凝血监测的频率，以便及早发现异常，其次，老年患者长期应用抗生素需要提起注意的有三点，一个是如何定义老年患者，另一个是如何定义长期，最后一个是用何种抗生素易发生此类获得性凝血功能障碍，起初用抗生素来解释出现的这种凝血变化时，临床是略带怀疑的，因为之前并未发现类似情况。而一些实例提示临床当应用含有N-MTZ的头孢菌素时应注意监测凝血的变化。通过检验单获取的信息很少，但我们也可以通过自身的专业知识来排除一些可能，增加与临床沟通的效率，并为临床解决一些疑难。
参考资料：
1.《血栓与止血基础理论与临床（第三版）》
2.《临床出血与血栓性疾病》
3.抗凝抗栓治疗实验室检测新进展研医院血栓与止血实验室监测青年论坛—伍柏青《获得性凝血功能障碍性疾病》
审稿：伍柏青-医院
编辑：Jesse
浙江普施康生物科技有限公司是一家立足于体外诊断（IVD）的高新技术企业，是国内离心式微流控凝血检测的首创者，拥有国际领先的离心微流控平台技术，聚焦于危急症、慢病管理检测领域，重点研发用于血栓与止血功能检测的新型POCT诊断系统。
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