硬核学霸他潜心研究3年,几近放弃,最后N

李朝阳，复旦大学脑科学研究院级博士，年研究生国家奖学金获得者，一篇Nature如何诞生？李朝阳同学告诉我们：在遇到困难时不轻易言弃，要“多想办法解决问题”。李朝阳，复旦大学脑科学研究院级博士，年研究生国家奖学金获得者。10月31日，以第一作者的身份在国际期刊《Nature》主刊上发表论文。论文开创性地提出基于自噬小体绑定化合物（ATTEC）的药物研发原创概念，通过基于化合物芯片和前沿光学方法的筛选，发现了特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，为无法治愈的亨廷顿综合症带来新曙光。潜心三年，几近放弃年9月，当李朝阳接手复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授课题组的科研项目时，他不会知道这将耗费他整整三年的时光。从刚进复旦，懵懵懂懂的硕士生，到科研实验经历丰富的博士生，除了寒暑假，这三年时间里，李朝阳几乎每天都是早上八九点到实验室，晚上十一点离开，课题和实验室横跨了他不同的人生阶段，也见证了他的成长。实际上，这一最终发表在《Nature》上，名为《HTT-LC3连接化合物对变异HTT蛋白的等位基因选择性降低》的课题一开始进行的并不顺利，而是困难重重。李朝阳接到课题时，实验算是一个“半成品”：课题组已经从近四千种小分子化合物中筛选到四个小分子，现在要做的，就是探索这些小分子是否能够在疾病模型中起作用。但是，当李朝阳开始研究时，首先面临的就是传统转膜方法的失败。李朝阳发现，传统的转膜方法检测的大多都是KD以下的蛋白质，而他们所要检测的蛋白质是KD左右，比起大部分KD以下的蛋白质来要大得多。转膜不充分，会直接影响最终的结果不稳定。李朝阳有过犹豫和怀疑，他说，“当时我才硕士二年级，对于任何一个新人来讲，可能怀疑的就是自己的能力，会想是哪里没有做好？就会一遍一遍地去试。但是后来结果发现是技术的问题，才会想着去改进这个方法。”传统的方法不行，李朝阳想到了电转的方法，电转使用固定的仪器设备，转膜快速并且效率高，配合将分离胶浓度降低，终于克服了这一技术难题。但这只是漫长征程的第一步。李朝阳回忆起当时的情况，仍旧历历在目，“我们把困难克服了以后，然后再去检测，还是没有做出结果来。因为……我们现在知道了是因为当时的药物浓度用得太高了，没有看到现象。”技术问题解决后，一个新的问题摆在眼前：药物浓度太高。李朝阳所在课题组一开始列了几个药物浓度一遍遍去尝试后并没有看到理想的实验结果。“还是很崩溃的，因为这相当于每天都在做重复的步骤。”李朝阳说，所有药物浓度都试了一遍后，结果仍旧令李朝阳失望。“我们一直都是以为那个药作用浓度都是在微摩尔级别的，所以结果还是没有差别，所以我们就打算放弃了，老师都说放弃吧，其实那个时候导师已经给我新课题了。”一方面，李朝阳接受了导师给的新的课题，另一方面，他却仍旧没有放弃对旧课题的探索。作为一个科研工作者，他保持了对问题契而不舍执着探索的精神。“当时其实感觉就差临门一脚。”李朝阳说。利用之前实验剩余的材料，在导师的指导下他再次降低了浓度，将其降低到了纳摩尔级别，终于在两个月后看到了现象。“记得当时是晚上，得到结果后我就迫不及待地发给了老师，跟老师说我都激动得睡不着觉了，老师也很高兴，告诉我说，等有机会发了好文章再睡不着觉吧。”其实那时候李朝阳也没想能发多好的文章，更没想过文章能发表在《Nature》上面。时值年暑假，在李朝阳加入课题组的一年后，技术问题和浓度问题均被攻克，这一课题终于得以铺展开来，并最终于两年后在《Nature》上发表这一成果。为了奶奶，也为了人类未来谈起为什么选择脑科学，李朝阳直言起初是为了能有一天凭借自己的力量与努力为像奶奶这样患有脑部疾病的人缓解病痛的折磨。奶奶癫痫症发作时的场景，是李朝阳幼时记忆中最为惊惧，最为刻骨铭心的一幕，甚至在一段时间内成为他的梦魇。癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。初次见到奶奶癫痫发作，小李朝阳害怕得无所适从；渐渐长大之后，害怕就逐渐转为了好奇与坚定——他想了解癫痫的发作原理，更想知道治疗的办法。正是这种源自亲人的直观的无助和恐惧驱动着李朝阳选择脑科学研究。在山东理工大学读本科时，李朝阳选择的是生物科学专业，随后进入复旦攻读研究生，他选择了神经生物学方向。进入了脑科学领域后，再回过头去看奶奶的疾病，不同于小时候的恐惧，李朝阳看到了奶奶发作时的痛苦，同时也更能以专业的方式照顾她。他会劝奶奶按时吃药，会避免在奶奶发病时周围出现暖水壶之类的危险物品。同时，李朝阳也意识到，人类目前对脑部的认知十分稀少。“在脑科学方向有很多的未解之谜，所以我的兴趣就会比较大”，李朝阳说，好奇心和兴趣是促使他研究脑科学的另一原因。“人的大脑是区别于其他动物的不一样的地方，我们的学习、记忆、抉择、情感、意识这些方面，人类现在的理解非常少。”也正由于这种好奇心，李朝阳选择了继续攻读博士。另一方面，国家对于脑科学的重视持续地为该领域的研究工作注入动力，进一步激发了李朝阳于该领域深耕的决心。年3月，国家发布“十三五”规划纲要，将“脑科学与类脑研究”列为“科技创新—重大项目”。年国家基本确定了筹划了将近4年的中国“脑计划”的内容，这一计划也即将启动。中国“脑计划”被概括为“一体两翼”——以阐释人类认知的神经基础（认识脑）为主体，同时展现“两翼”，其中一翼是大力加强预防、诊断和治疗脑重大疾病的研究（保护脑），另一翼是在大数据快速发展的时代背景下，受大脑运作原理及机制的启示，通过计算和系统模拟推进人工智能的研究（模拟脑）。目前李朝阳课题组针对的是治疗脑重大疾病的研究。脑重大疾病主要包括了阿尔兹海默症，即俗称的老年痴呆症，帕金森综合症，脊髓侧索硬化症，以及亨廷顿舞蹈症等神经退行性疾病。李朝阳所在课题组的研究恰恰是发现了能够特异性降低亨廷顿病致病蛋白的小分子化合物，为治疗亨廷顿舞蹈症迈开了重要的一步。科研：问题的激励能够抵消枯燥感“如果想要从事科学研究的话，读博是一个很必要的过程。在读博期间，你会接受一系列的训练，包括怎么去做科研，怎么去安排时间。正因为有这样的训练过程，我觉得读博是必不可少的。”李朝阳说。作为国内第一所成立脑科学研究院的学校，复旦是一个大舞台，李朝阳觉得一方面是学校的硬件设施比较好，条件充足，能够满足研究的需求，另一方面老师十分优秀，“能够提供很到位的指导”，同学间的气氛也很温馨，记得有一年的元旦放假自己在实验室做实验，忙到晚饭也没有时间去吃，实验室的一个同学知道后特意在家煮了一碗加了荷包蛋的面送到实验室给李朝阳，“当时吃着热气腾腾的面的时候，我感动得眼泪都快掉下来了。”良好的硬件设施与温暖的导学氛围使得李朝阳坚定了继续在复旦读博的意愿。实验室成员合照但同时李朝阳也不否认科研的枯燥和那种机械式的试错过程。就像自己在课题组上花费了一年的时候仍旧毫无进展一样，是“令人崩溃的”。然而，在日常的实验过程中，问题的激励也会抵消实验的枯燥，“我是一直想知道最终的结果是什么，如果是技术方法的问题导致的结果不对，那我就会积极地去寻找原因，思考解决办法。通过这一系列的思考、探寻、反复尝试，最终结果做出来了，这会给我一个很大的激励作用。”脑科学研究起步较晚，这意味着目前的脑科学研究“现在的处境相当于物理和化学在20世纪初期的处境”，李朝阳解释说，脑科学的理论和技术还不够成熟，“很多未解之谜需要去探索，这需要重大的技术突破和理论突破”。所以，他认为，在遇到困难时不轻言放弃，要“多想办法解决问题”。这既是对他自己的期许，也是对脑科学研究者的建议，更是对所有科研工作者的期望。导学团队合照来源：复旦研究生撰稿：徐巧丽编辑章雨晨

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