案例分享原发性纤毛运动障碍
疾病概述
原发性纤毛运动障碍(primaryciliarydyskinesia，PCD)是基因突变引起纤毛结构或功能缺陷导致的罕见遗传病，常染色体隐性遗传，罕有X染色体遗传者，大部分患者为近亲结婚的后代，男女患者比例相当。国外报道其发病率为1∶~1∶，但因其漏诊、误诊率较高，实际的发病率可能高于这个数字。我国尚无确切的流行病学资料，文献报道较多的是Kartagener综合征，为原发性纤毛运动障碍最常见的一种亚型，因伴有内脏转位的特征比较容易诊断。原发性纤毛运动障碍患者常因慢性咳嗽、咳痰和反复肺部感染就诊于呼吸科，由于临床上罕见，各类文献报道较少，且临床表现与呼吸科常见疾病相似，为提高对该病的认识，本文对原发性纤毛运动障碍进行简单介绍。
临床表现
PCD发病早，患者多在15岁前发病，且不同发病年龄的患者症状多有规律性。幼儿主要以流黏脓涕，急性中耳炎反复发作，顽固性咳嗽、咳痰、肺部感染为主；儿童则主要为慢性或反复性中耳炎；青年以慢性鼻窦炎多见；成年则常表现为复发性支气管炎、支气管扩张、肺不张、鼻息肉等。多种症状并不一定同时出现，多数表现为其中某一或两个系统的症状。就诊患者主要以咳嗽、咳痰等下呼吸道症状居多。其中鼻窦炎／鼻息肉、支气管扩张和内脏转位称为Kartagener三联征，Kartagener三联征患者占不动纤毛综合征患者总数的50%，可同时伴有宫外孕、不孕不育及脑积水等。
01class上呼吸道表现主要表现为自幼发生的慢性难治性鼻及鼻窦炎、鼻塞、流黏脓涕或脓血涕。纤毛结构和功能异常，鼻窦内分泌物排除障碍，引起鼻窦内分泌物潴留，潴留的分泌物成为病原菌的最好培养基，最终导致慢性鼻及鼻窦炎，有时还可发生鼻息肉。由于中耳和咽鼓管纤毛异常，可导致慢性复发性中耳炎。02class下呼吸道表现主要表现为从儿童或青壮年期开始发生的慢性咳嗽、黄脓痰、咯血及呼吸困难等症状。疾病早期患者主要表现为上感、咳嗽、咳痰等肺部炎症性改变；随疾病进展，因纤毛结构功能缺陷，潴留的呼吸道黏膜分泌物不能排除，患者反复发生上呼吸道感染、慢性支气管炎或间质性肺炎，最终导致肺不张及支气管扩张，出现黄脓痰、咯血及呼吸困难等症状。03class内脏转位胚胎时期，胚胎纤毛具有引导正常胚胎向右螺旋形旋转、弯曲从而将心脏等引向左侧的作用，不动纤毛综合征患者由于纤毛结构功能异常，纤毛不能发生引导作用，使内脏的定向旋转变为随机旋转。如在妊娠10～15d时，内脏在正常情况下应当向右旋转，结果却发生了向左旋转，从而形成内脏转位。04class不孕不育在男性，精子尾部是一种纤毛的变型，当其结构异常时精子失去摆动能力，可以引起男性不育。在女性，输卵管表面有纤毛节律摆动，以保证卵子的运输、卵子与精子结合等一系列过程，当纤毛结构功能缺陷时，纤毛摆动丧失或节律紊乱，会出现异位妊娠甚至不孕。05class其他畸形如房间隔缺损、室间隔缺损、脑积水、唇裂、聋哑等。病因和发病机制
1纤毛分类原发性纤毛运动障碍的根本病因是编码纤毛结构蛋白或纤毛功能调控蛋白的基因突变。纤毛是细胞表面伸出的可活动的突起，按其超微结构可将其分为两大类：动力纤毛(motileilia)和初级纤毛(primarycilia)。动力纤毛中央为两个中心微小管，周围由次纤维A和次纤维B组成9对外周微小管，有动力臂、链接环和轮幅使之互相联接，形成所谓的“9+2型”(如图1)；初级纤毛没有中心微小管，也没有外周结构如动力蛋白臂、链接环和轮幅，仅仅有9对外周微小管，形成所谓“9+0型”。
2纤毛功能运动纤毛分布于呼吸道上皮、脑室室管膜上皮、输卵管上皮及精子等，主要功能是通过其节律运动推动液体流动而发挥作用；初级纤毛分布于视锥、视杆细胞，前庭毛细胞及嗅上皮等，主要功能是感觉、感知细胞外环境变化的作用。然而也有例外，胚胎时期节点纤毛超微结构为“9+0型”，却通过其规律运动引导内脏定向旋转；前庭感觉毛细胞既有动纤毛又有静纤毛，其动纤毛超微结构为“9+2型”，主要作用则为感知细胞外淋巴循环变化并发生细胞内电位的变化。
3病变原因纤毛轴丝含有多种多肽，任何1种多肽缺陷都可引起纤毛超微结构或功能的缺陷，表现出遗传异质性。纤毛超微结构异常主要有纤毛动力蛋白臂部分或完全缺失、放射辐缺陷、中央鞘缺失；正常的运动纤毛为“9+2”型结构，PCD患者的纤毛结构可有内、外动力蛋白臂缺失或减少，中央管增多、减少或轮辐结构异常，其中最常见的为动力蛋白臂缺失或缩短，约占55%。内动力蛋白臂缺陷和外动力蛋白臂缺陷同时存在约占15%。约10%有中央微管或轮辐或连接丝的缺陷。其他异常还包括内动力蛋白臂缺陷、内动力蛋白臂缺陷和轮辐缺陷同时存在、中央微管异位或发育不全。纤毛结构缺陷导致运动能力下降，人体的纤毛广泛分布于鼻咽部、耳咽管、鼻窦、支气管到终末细支气管的下呼吸道、输卵管、脑和脊髓的室管膜等处。各器官的纤毛活动能力下降，导致儿童或成人出现累及上下呼吸道、耳、生殖系统等的慢性疾病。呼吸道的纤毛运动障碍导致分泌的粘液和细菌滞留，从而引起新生儿呼吸窘迫、慢性中耳炎、鼻窦炎、慢性肺部炎症和支气管扩张。精子鞭毛和输卵管的纤毛结构缺陷使精子的运动能力降低以及受精卵在输卵管内的运输时间延长，从而影响生育。部分患者胚胎发育早期即有纤毛摆动异常，因而产生内脏转位，另一部分患者的基因突变不影响内脏分布。
图1动力纤毛正常结构
基因研究
基因突变是原发性纤毛运动障碍的基本病因，不同基因编码不同的蛋白质，各突变基因可分别引起多样纤毛结构功能异常，因此根据不同的突变基因及造成的纤毛结构异常情况可将PCD大体分为16型。目前有文献报道与纤毛结构形成、功能产生可能相关的基因有种，其中已被明确相关性的基因有种，还有种可能相关基因有待明确。编码纤毛外周动力蛋白、外周轮辐、鞭毛轴丝蛋白的基因已被识别，然而这种导致纤毛结构异常的基因突变引起的仅约占PCD患者的50%，多种基因突变引起纤毛运动复杂调控失调而发病。其中DNAll、DNAH5、DNAHll、RPGR、TXNDC3、OFDl、DNAl2等基因被明确相关性、定位并反复实验研究。DNAll是第一个被识别的基因，编码轴丝动力蛋白中间链，其18个突变位点被报道，此基因突变占不动纤毛综合征的10%，并且Zariwala等发现了最常突变点(c．48++3insT)。
实验室及影像学检查
1．血常规患者有呼吸道症状时白细胞增高，以中性粒细胞增高为主；血沉增快。
2．X胸片表现为肺部炎性改变，肺纹理增多紊乱，双下肺可见斑片状密度增高影；伴有支气管扩张时表现出卷发征、印戒征、轨道征等；有肺不张者亦有相应改变；有内脏转位患者表现为右位心。
3．CT鼻窦CT可见鼻腔黏膜增厚，单组或多组鼻窦炎性改变，窦壁骨质增生硬化，伴有鼻息肉者可有相应改变；颞骨CT可见慢性中耳炎表现，可有鼓膜穿孔，部分患者可见乳突气房气化不良；胸部CT可见肺炎、支气管炎、支气管扩张、肺不张表现，伴有内脏异位者可见右位心脏。
4．腹部超声半数患者没有改变；伴有内脏转位患者可见全组腹部脏器左右转位。
5．痰培养痰涂片可明确感染的病原菌；右位心患者，心电图为右位心表现；伴有心脏大血管畸形者超声心动图可帮助诊断。
6．透射电镜(TEM)下纤毛或鞭毛超微结构异常主要表现为：①内、外动力臂缺失或异常；②微管缺少或存在额外微管；③链接体或轮辐的缺陷；④纤毛的方向紊乱。
诊断方法
年欧洲呼吸学会发表了PCD诊断指南，提出的诊断依据包括临床表现和一些辅助诊断方法：
包括检测鼻呼出气一氧化氮(nasalnitricoxide,nNO)含量、利用高速视频显微成像(high-speedvideo-microscopyanalysis,HSVA)分析纤毛运动模式、使用透射电镜(transmissionelectronmicroscopy,TEM)观察纤毛超微结构、基因检测分析有无致病基因突变、免疫荧光分析纤毛结构等。但目前还没有单一的检查可以作为诊断的金标准，因此，探究更敏感特异的检查方法也是未来努力的方向。以下简要概括这几种主要诊断依据。
（1）典型的临床表现长期慢性咳嗽咳痰，慢性鼻炎鼻窦炎，慢性中耳炎伴或不伴听力下降，婴儿时期有上、下呼吸道的症状或有因严重呼吸道症状入住新生儿监护病房的病史，内脏转位，先天性心脏病。
（2）鼻呼出气一氧化氮(nasalnitricoxide,nNO)含量检测，具有无创快速经济的优点，而且具有比较高的灵敏度和特异度，是PCD的筛选检查，为临床怀疑PCD病人的首要检查。PCD患者的nNO含量更低，仅为正常人的10%~20%。ERS指南未给出明确的诊断阈值，Leigh等的研究显示nNO含量＜77nl/min可以作为筛选标准。对于不满足筛选标准且临床表现不典型的病例可基本排除诊断。
（3）高速视频显微成像(high-speedvideo-microscopyanalysis,HSVA)检查，无创且具有比较高的灵敏度和特异度，因此与nNO共为诊断流程的第一步。首先通过无创的鼻黏膜刷检获取标本，进行培养以便于多次观察。再通过高速视频显微成像系统分析纤毛的摆动频率和运动模式。HSVA对于诊断也具有重要意义，对于鼻呼出气一氧化氮含量很低，而且多次HSVA异常的患者应高度怀疑PCD，并进行基因检测，对于结果没有明显异常的患者还应进行更多辅助检查来确诊。年欧洲创建了一个面向全球PCD患者的注册网站：
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