聊一聊丨骨肉瘤

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有一种病，

它好发于青少年，

然而它所造成的后果却非常严重，

被称为“吞噬青春的恶魔”，

它就是“骨肉瘤”。

骨肉瘤（OS）是一种原发性骨癌，主要影响儿童和青春期人口。OS源自原始间质骨形成细胞，常发生于长骨，如胫骨近端和股骨远端。骨肉瘤主要有髓内、表面、骨外三种亚型。髓内高级别骨肉瘤是经典病理类型，占全部骨肉瘤的80%。骨肉瘤是一种梭形细胞肿瘤，肿瘤细胞可产生骨样基质或不成熟骨，好发部位为股骨、胫骨和肱骨，而头骨、颌骨或骨盆等部位少见。

骨肉瘤的临床特征

经典型骨肉瘤是最常见的骨原发恶性肿瘤，年发病大约为2～3/万，占人类恶性肿瘤的0.2%，占原发骨肿瘤的11.7%。经典型骨肉瘤的临床特征包括以下几点：（1）好发于青少年，大约75%的患者发病年龄在15~25岁，中位发病年龄为20岁，小于6岁或者大于60岁发病相对罕见；（2）男性多于女性，比例约为1.4：1，这种差异在20岁前尤其明显；（3）最常见发病部位是股骨远端和胫骨近端，其次是肱骨近端，这三个部位大约占到所有肢体骨肉瘤的85%；（4）早期症状主要表现为局部疼痛，可发生在肿块出现以前，起初为间断性疼痛，渐转为持续性剧烈疼痛，尤以夜间为主。

骨肉瘤的诊断

骨肉瘤的主要诊断依据是临床表现、影像学检查、组织活检和实验室检查。

临床表现

骨肉瘤患者的主要临床表现是疼痛，且夜间疼痛呈进行性加重，疼痛由间歇性逐渐发展为持续性或局部出现包块是骨肉瘤的特征性表现。骨肉瘤可因外伤引起的病理性骨折而被早期发现。患处早期皮肤发亮，晚期则出现浅表静脉充盈。患者早期可因患肢疼痛而出现跛行，晚期则被迫卧床休息。因此，对于青少年患者关节周围出现的反复疼痛，应予以重视。

影像学检查

主要有X线片，磁共振成像(MRI)，电子计算机断层扫描(CT)，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）和骨扫描等检查。

常见骨肉瘤影像学检查策略推荐

实验室检查

主要为血清碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶（LDH）的检查和血常规。两种酶表达的结果若显示表达水平升高，则提示骨肉瘤预后较差，不能用于确诊，可较多用于预后情况的检测指标。

组织活检

组织活检是确诊骨肉瘤的金标准。在影像学检查无法确诊骨肉瘤的性质时，可作为最后最准确的检查手段。切开活检和穿刺活检（粗针或针吸）是骨与软组肿瘤诊断中的两种方法。切开活检是最准确的方法，因为它可以提供较多的标本来进行免疫组化或细胞遗传学检查。但是，切开活检的风险较大，需要在手术室进行全身麻醉或区域麻醉，会导致肿瘤细胞周围组织污染，患者住院时间较长。穿刺活检可以在局部麻醉下进行，需要或不需要镇静。

骨肉瘤的治疗

骨肉瘤是基因背景非常复杂的疾病，至今未明确发病机理和肿瘤发生驱动基因。目前，治疗手段仍以手术、化疗和辅助化疗、放疗为主。

手术治疗

手术治疗是国内的传统治疗方法，包括截肢术、“瘤段切除＋瘤段骨灭活再植术”和“瘤段切除＋异体骨移植术”，后两者主要目的是尽可能保留肢体功能，提高患者的生存质量和生存率。目前，骨肉瘤患者结合化疗的保肢手术率已达90%。虽然从理论上讲，保肢手术可能增加骨肉瘤局部复发率，但对于经验丰富的术者，保肢手术的局部复发率未高于截肢术。

化疗

新辅助化疗的广泛应用在很大程度上提高了患者的长期生存率，使其可达70%~75%。新辅助化疗还可达到保肢的目的，大大降低患者致残率，提高患者生活质量。测量骨肿瘤坏死率是评价骨肉瘤化疗效果和预后的金标准。目前，国内外均以顺铂、多柔比星和氨甲蝶呤等作为基础化疗药物治疗骨肉瘤，且氨甲蝶呤、阿霉素和顺铂已成为北美洲和欧洲的标准化疗药物。

一线治疗（初始/新辅助/辅助治疗或转移）：（1）顺铂联合阿霉素；（2）MAP（大剂量甲氨蝶呤、顺铂、阿霉素）；（3）阿霉素、顺铂、异环磷酰胺，联合大剂量甲氨蝶呤；（4）异环磷酰胺、顺铂、表阿霉素。

二线治疗（复发/难治或转移）：（1）多西紫杉醇和吉西他滨；（2）环磷酰胺、足叶乙甙；（3）环磷酰胺、拓扑替康；（4）吉西他滨；（5）异环磷酰胺、足叶乙甙；（6）异环磷酰胺、卡铂、足叶乙甙；（7）大剂量甲氨蝶呤、足叶乙甙、异环磷酰胺；（8）Sm-EDTMP用于难治或复发的超二线治疗；（9）索拉菲尼。

放疗

骨肉瘤对放疗不敏感，单纯放射治疗效果差，可以作为综合治疗的一种手段，用于以下情况：（1）因内科疾病不可外科手术的骨肉瘤；（2）不可或难以手术切除部位（如骶骨/骨盆/脊柱等）的骨肉瘤；（3）切缘阳性的骨肉瘤。

靶向治疗

随着新辅助化疗、保肢手术等的开展，骨肉瘤患者5年生存率提高到60%～70%。但由于化疗耐药性、转移率高等问题的存在，患者仍面临着复发及肺转移的困扰。随着分子生物学的进展，人们对肿瘤研究的深入，分子靶向治疗通过抑制肿瘤相关蛋白或基因从而达到治疗目的，为肿瘤患者带来新的希望和曙光。同时，由于分子靶向治疗靶点较明确，与传统化疗相比，其毒副反应更低，耐受性更好。由此，在化疗基础上联合分子靶向治疗成为肿瘤个体化治疗的重要手段之一。目前研究较多的分子靶向治疗主要包括表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及其他某些肿瘤信号通路相关的抑制剂等。

骨肉瘤靶向治疗的概述图

（该图展示了骨肉瘤相关的分子靶点和靶向药物。骨肉瘤治疗靶点主要包括细胞表面受体酪氨酸激酶家族（RTKs）如：HER-2，IGF1R，PDGFR，VEGFR；以及细胞内信号靶点如SRC，RAF，mTOR，AURKs。还有其他潜在靶点包括NF-κB配体，AKT，mTOR，PD-1/PD-L1和叶酸等。）

参考文献

[1]郭卫,牛晓辉,肖建如,etal.骨肉瘤临床循证诊疗指南%Guidelineforclinicalevidence-baseddiagnosisandtreatmentofosteosar

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