脑出血的临床试验过去,现在与将来
在全球范围内，每年新发的脑出血患者高达两百万例[1]。在中国，脑出血约占所有脑卒中的24%[2]，相对西方高收入国家比例更高。过去，脑出血的基础研究和临床研究均相对有限，临床上缺乏有效的干预，导致脑出血患者的预后，包括死亡率和神经功能恢复情况数十年都没有明显的提高[3]。近十多年来陆续开展的一批高质量的全球多中心脑出血治疗临床试验，对于指导临床实践、改善患者预后有重要的指导意义。为了更好地为临床医师提供简明实用的信息，本文主要总结了近年来一些重要的脑出血治疗的临床试验及其结果，对于流行病学以及机制方面的探讨则较为简略。
脑出血导致脑组织损伤的机制主要分为以下几个方面[4,5]：（1）血肿的占位效应；（2）血肿进一步扩大导致脑组织的压迫，甚至脑疝形成；（3）血肿内毒性物质导致脑组织损伤。脑出血治疗的临床试验便是针对这些不同的损伤靶点分别进行干预，见图1。
1?预防血肿扩大
有相当一部分患者在脑出血后发生血肿的扩大。在一项前瞻性研究中，血肿在24h内显著性增大（33%）的患者比例高达38%[6]。早期血肿的扩大可能提示持续出血或者再次出血，是死亡率以及功能预后不良的一个独立危险因素，所以预防血肿扩大在脑出血的干预中显得至关重要[7]。
1.1早期强化降压治疗患者在发生脑出血后血压常常明显升高[8]，并且预示着相对不良的预后[9]。年起，由澳大利亚悉尼大学的Anderson教授发起的跨国多中心的INTERCATI期及II期临床研究[10-12]（ClinicalTrials.gov，NCT，NCT）拉开序幕。此临床试验前后纳入了超过名受试者，主要目的是评估早期强化降压对于脑出血治疗的安全性及有效性。试验设计可以概述为：将起病6h内的血压增高（收缩压~mmHg）的脑出血患者随机分为强化降压治疗组（目标收缩压mmHg）以及根据当时指南定义的标准血压控制组（目标收缩压mmHg）进行血压控制治疗。I期临床研究发现早期强化降压治疗明显降低了血肿扩大的患者比例，进而开展的II期研究则提示早期强化降压治疗虽然没有降低死亡率，但是显著降低了90dRankin评分，提示早期强化降压治疗对脑出血患者的功能预后有重要意义。年的美国脑出血指南据此结果进行了修订，推荐早期强化降压治疗作为标准脑出血治疗[13]。
此后，为了验证进一步降低血压对于脑出血的影响，明尼苏达大学的Qureshi教授发起了ATACH-II研究（NCT），将目标血压进一步降低至收缩压~mmHg，结果显示更低的目标血压与现行的标准血压~mmHg相比，不能改善患者的死亡率和功能预后，反而提高了不良事件的发生率，故而终止了该项研究[14]。综上，我们有理由认为，早期快速将脑出血患者的血压控制并维持在目标血压范围内是安全的，并且可能有利于患者的功能预后[15]。
1.2重组凝血因子VII治疗防治血肿的扩大的另一个手段为干预凝血途径或者纤溶途径。年，哥伦比亚大学Mayer教授根据其前期临床研究[16]，发起了一项研究重组活化因子VII（rFVIIa）治疗急性脑出血的FAST试验（NCT）。该试验纳入例脑出血患者，在起病4h内随机给低剂量（20mg/kg）或者高剂量（80mg/kg）的rFVIIa或是安慰剂。研究结果显示高剂量的rFVIIa可以显著减少血肿扩大的患者比例但对死亡率和90d的改良Rankin评分无明显降低，反而还增加了动脉栓塞事件发生的比例[17-18]。于是研究人员猜测，或许只有一部分活动性出血的患者能从rFVIIa治疗中获益。因此他们根据CT图像的点状征（spotsign）而开展了一系列临床试验，如STOP-IT试验（NCT）以及SPOTLIGHT试验（NCT）。但结果均显示，即便对CT图像存在点状征的脑出血患者，在起病6.5h内给予rFVIIa治疗仍然不能改善此类患者的影像学以及功能学预后[19]。目前已经注册在案的FASTEST（NCT）试验旨在研究出血2h之内的超急性期rFVIIa治疗的作用，试验设计为在急救车自带CT确诊患者脑出血后即刻给药。研究者认为在超急性期内给予促凝治疗可能最大程度减少持续出血以及再出血，其结果对于指导院前急救非常有意义，值得
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