文献精选基于网络药理学研究脑血疏口服

网络药理学是以“整体性、系统性”的特点、“疾病-基因-靶点-药物”的研究模式，来研究药物与机体之间的多靶点相互作用，其研究正符合中药多成分、多靶点、调节方式多样的特点。整体地分析和阐述了中药复方的作用机理，有利于推动中药复发的深入研究。

近日，由山东省科学院生物研究院韩利文教授团队与山西医科大学药学院田青平教授团队合作进行的关于脑血疏口服液治疗脑出血作用机制的网络药理学研究结果于年1月发表在《中成药》杂志（北大核心期刊）第43卷第1期中。

本研究利用网络药理学技术发掘脑血疏口服液治疗脑出血的机理，通过建立“药效成分-靶标-通路”网络模型，深入探讨脑血疏口服液中单味药-活性成分-作用靶点之间的关系，剖析了脑血疏口服液治疗脑出血的作用机制。其研究结果见下文。

脑血疏口服液7味中药潜在活性成分及脑出血相关靶点

通过在TCMSP数据库中筛选出黄芪、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黄、川芎潜在活性成分70种；通过查阅文献，发现水蛭45种活性成分，脑血疏口服液中共计筛选中潜在活性成分。通过DisGeNET与Relevancescore2个数据库搜集，去除重复疾病靶标，共得到个疾病靶标。

建立“单味药-活性成分-作用靶点”网络

将筛选出的潜在活性成分、疾病靶标信息导入Cytoscape(3.7.1)，绘制“单味药-活性成分-作用靶点”图（见图1），从图可知，一共有个节点（节点代表单味药、潜在活性成分与潜在作用靶点）、条边（边代表用来连接单味药与活性成分、活性成分与作用靶点），发现潜在成分作用靶点Degree值20的有15个，排名前5是TDP1、MAPT、CYP19A、MBNL、CA1。

红色代表单味药、蓝色代表活性成分、绿色代表作用靶点

图1脑血疏口服液成分靶点网络

建立交集基因与蛋白质相互作用网络

通过在线韦恩图，得到脑血疏口服液潜在活性成分作用靶点与脑血疏疾病作用靶点的交集基因有66个，利用String数据库，经Cytoscape处理，绘制得到蛋白质相互作用图（见图2），由图可知，包括66个节点、条边，平均节点度值为18.03，红色圆点代表蛋白，每条边代表不同蛋白之间的相互作用，圆点越大，颜色越深，表示该靶点在整个蛋白相互作用中作用越大。

图2交集基因蛋白质相互作用

生物功能通路分析

将66个交集基因导入David数据库进行GO分析，得到富集分析图（见图3），由此可知，从生物过程层面上分析，脑血疏口服液对蛋白自磷酸化、平滑肌细胞增殖的正调控、肽基络氨酸磷酸化、脂多糖反应、磷脂酰肌醇介导的信号传导、血管生成、细胞增殖的正调控等影响较大；从细胞组分层面分析，脑血疏口服液对质膜、细胞表面、受体复合物、胞质溶胶、细胞外间隙等影响较大；从分子功能层面分析，脑血疏口服液对酶结合、蛋白酪氨酸激活酶、蛋白质结合、跨膜受体蛋白酪氨酸激活酶活性、相同的蛋白质结合、丝氨酸型内肽酶活性、四氢生物蝶呤结合、血红素结合等影响较大。

BP：生物过程CC：细胞组分MF：分子功能

图3脑血疏口服液治疗脑出血候选靶点的GO富集分析图

脑血疏口服液活性成分-靶点-通路网络模型

将富集分析排名前20的通路所对应的脑血疏口服液潜在活性成分和作用靶点构建“活性成分-靶点-通路”网络模型，见图4，包括个节点、条边，蓝色圆形表示活性成分，红色三角表示作用靶点，绿色凹四边形表示可能的调控通路，节点越大，表明对脑出血的影响越大，其中黄芪紫檀烷苷、槲皮素、汉黄芩素、川芎哚、桉脂素等成分有关键作用；ESR1、AKT1、AKT3、EGFR、PIK3CA、PTGS2、MMP2、MMP3等靶点排名靠前，可能是脑血疏口服液治疗脑出血的核心靶点，为评价脑血疏口服液治疗脑出血作用机制提供参考依据。脑血疏口服液已有研究证明，可以通过抑制CD的表达，调控MMPs（MMP2、MMP3、MMP9）激活，减少脑出血后的脑损伤面积、小胶质细胞的激活、神经元的变性死亡，发挥脑保护作用，改善脑出血后的脑损伤[1-2]。

图4脑血疏口服液治疗脑出血活性成分-靶点-通路网路图

成分-靶点-通路模型提示PTGS2、NOS2、NOS3、PI3k-Akt、TNF、HIF-1、细胞调亡（apoptosis）等信号通路与炎症、代谢、血脑屏障功能、神经元保护及细胞凋亡密切相关。脑血疏口服液研究证明[3]，脑血疏可以降低TNF-α、IL-6的表达，改善脑出血后继发性脑损伤。

综上所述，脑血疏口服液通过多成分作用于多靶点，从而协同调控多种通路，从整体网络层面发挥抗脑出血作用，展现了传统中药有别于小分子化药的独特优势。

参考文献

[1]张昕.脑血疏口服液通过抑制EMMPRIN改善脑出血后的脑损伤[D].河南：郑州大学,年.

[2]曹冰清等.脑血疏口服液对脑出血后脑水肿的影响及可能机制分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,,15(21):-.

[3]HongningJiang.Nao-Xue-ShuOralLiquidProtectsandImprovesSecondaryBrainInsultsofHypertensiveCerebralHemorrhage[J].Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,,:.

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