CADASIL的临床和影像学特征

本文原载于《国际脑血管病杂志》年第8期

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy,CADASIL)是一种成年发病的遗传性脑小血管病[1]，其发病率约为(2～5)/10万，实际可能更高[2,3]。Sourander和W?linder[4]于年首先报道了该病的临床特征，通常于中年起病，临床表现为偏头痛、反复发作性脑梗死、认知损害且伴有精神症状，呈进行性加重，最终导致严重的残疾和痴呆。CADASIL的主要病理学特点为小血管壁内嗜锇颗粒(granularosmiophilicmaterial,GOM)沉积。分子遗传学的发展推动了CADASIL致病基因的发现，且于年进一步定位于19p13.2-13.1的NOTCH3基因[5]。随着对该病认识的深入和诊断手段的进步，近年来CADASIL的检出率不断提高，但有关影像学表现能否早期诊断CADASIL以及基因型与表型是否一致等问题尚存在争议。现就CADASIL临床和神经影像学特征的研究现状和进展做一综述。

1　分子遗传学

NOTCH3是CADASIL的致病基因，主要在成年人血管平滑肌细胞和毛细血管周细胞内表达[6,7]，包括33个外显子，编码由个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，即NOTCH3受体。NOTCH3受体通过胞外域(NOTCH3ECD)与配体结合，进而通过胞内域发挥信号转导作用，调节血管平滑肌细胞的增殖和分化[8]。NOTCH3ECD由34个表皮生长因子样重复序列(epidermalgrowthfactor-likerepeatdomain,EGFR)组成，每个EGFR含有6个半胱氨酸残基，通过3个二硫键两两结合[9]。NOTCH3基因的致病性变异常发生于2～24号外显子，导致EGFR内奇数半胱氨酸残基形成，影响二硫键的两两结合而改变蛋白质构象，最终导致NOTCH3ECD的异常积聚[10,11]。近期研究表明，脑以及其他外周器官小血管内NOTCH3ECD异常堆积是CADASIL的核心事件，促进了功能性细胞外基质蛋白异常聚集并产生细胞毒性作用[11,12]，最终导致平滑肌细胞变性。

NOTCH3致病性变异大部分为错义突变(95%)，约60%位于3、4、5、8号外显子，3号和4号外显子为中国CADASIL患者的热点突变区[13]。还有报道表明，虽然发生于2～24号外显子之外的突变不会引起EGFR半胱氨酸替换，但也会导致CADASIL[14,15]。目前学术界对此类患者能否诊断为CADASIL仍存在着争议，需进一步进行深入的临床评估、皮肤活检和全面的NOTCH3分子筛查以排除存在涉及半胱氨酸替换的突变位点[16]。

2　病理特点

CADASIL的病理学表现可概括为系统性小动脉病变、大脑深部多发腔隙性梗死和广泛白质脱髓鞘[9]。小动脉非硬化性、非淀粉样变性和中层平滑肌细胞变性伴GOM沉积是CADASIL区别于其他类型小动脉病的特点，这些血管变化可发生于脑、肾、脾、肝、肌肉和皮肤[17]。上述部位活检发现GOM沉积是诊断本病的特异性标准[18]。虽然外周小动脉病理学改变可间接反映中枢神经系统变化，但脑小动脉的病变程度通常较外周血管更严重[19]。相关病理生理学变化包括：平滑肌细胞变性和动脉管壁增厚促使管腔狭窄，脑血管反应性受损和脑血流量减少，引起一系列急、慢性缺血事件，最终导致脑深部多发性腔隙性梗死和广泛白质脱髓鞘改变[20]。

3　临床特征

3.1　核心症状

CADASIL多中年起病，无性别差异，主要临床表现为偏头痛、皮质下缺血事件、认知功能减退和情感障碍，且大致随自然病程进展演变。Pescini等[21]对欧洲、北美、中美和亚洲共例CADASIL患者的临床表现进行的分析显示，偏头痛占52%，脑缺血事件占72%，认知减退/痴呆占43%，情感障碍占28%。

偏头痛通常是CADASIL的首发症状，在其他国家人群中较中国患者更常见，且多为有先兆偏头痛。偏头痛发作频率随着年龄的增长而改变，年轻患者的偏头痛发作频率更高[22]。Zhu和Nahas[23]的研究显示，超过半数CADASIL患者在首次脑缺血事件发生后偏头痛发作频率可能会降低。结合已发表的中国CADASIL家系资料推测，若偏头痛不是首发症状，则可能整个病程中都不会发生。

脑梗死/短暂性脑缺血发作是CADASIL的最常见临床表现，表现为典型的腔隙性梗死，在病程中可反复多次出现[24]。缺血性事件发生时的平均年龄为45～50岁。Moreton等[3]的研究显示，CADASIL患者的卒中首发年龄中位数可明显晚于预期发病的年龄，年长发病的卒中患者和无卒中表现者不能排除CADASIL的诊断。既往认为发生脑缺血事件的CADASIL患者多缺乏传统血管危险因素，但近期研究却显示CADASIL患者也常伴有传统血管危险因素；与普通脑血管病患者相比，CADASIL患者再发脑缺血性事件的概率显著增加[25]。这有助于与普通脑血管病患者相鉴别，类似的结果也见于中国学者的家系报道[26]。

认知功能减退也是CADASIL的突出症状。Wang等[27]报道，中国CADASIL家系中认知功能减退发生率高达60%，常首先表现为注意力改变和执行功能障碍，然后随着疾病进展(常于首发症状出现后20～30年)出现皮质下痴呆。

情感障碍在CADASIL早期表现为轻微的性格和行为异常，易被忽视，持续抑郁或抑郁躁狂交替往往在病程晚期出现[28]。其他精神症状如精神分裂、适应障碍、人格障碍、药物成瘾等情况相对较少[24]。

3.2　颅内大血管和外周血管病表现

CADASIL患者可出现颅内大动脉狭窄，相关病例报道多见于东亚地区[23]，患者可表现为偏瘫、失语、行走不稳、共济失调等局灶性神经功能缺损症状。韩国一项研究对49例经基因检测确诊的CADASIL患者进行的回顾性分析显示，14%的患者存在与大血管病变相关的梗死灶，并排除了年龄和血管危险因素的影响[29]。中国一项研究在19例CADASIL患者中发现5例(26%)存在有症状脑动脉狭窄[30]。CADASIL患者的颅内大血管狭窄通常位于管径相对较小的部位(如大脑前动脉、小脑前下动脉和大脑中动脉M1或M2段远端)，而非颅内动脉粥样硬化的常见位置(如大脑中动脉、大脑后动脉和基底动脉近端)，提示CADASIL除累及脑小血管之外，颅内大血管远端也可受累[29]。但是，这种特征是否仅见于东亚患者仍需进一步研究。

CADASIL为系统性血管疾病，病变常累及外周血管。心肌缺血在CADASIL患者中并不少见，可能是由于相关病理学改变累及冠状动脉微血管所致[31]。Ragno等[32]报道了1例经基因检测确诊伴轻微肾功能不全的CADASIL患者，在肾小叶间动脉、肾小球旁和肾小球动脉内均发现GOM沉积；在6年随访期内，患者肾功能保持稳定，而神经系统症状明显恶化。此外，有研究者认为CADASIL可累及眼底血管，虽然患者通常无明显视力下降、视野缺损等症状，但眼底检查和眼底血管造影常提示轻微异常，考虑可能是CADASIL外周血管损伤的标志之一[33]。与颅内血管病变相比，CADASIL患者外周血管受累症状通常较轻，提示颅内血管病变通常更为严重，可能与颅内外血管结构和功能的差异有关[19]。

3.3　其他临床症状

5%～10%的CADASIL患者会出现癫痫发作，常表现为卒中之后的强直阵挛发作[34]。癫痫发作亦可作为疾病的首发症状，但很少作为主要症状，其发生可能与脑小动脉病变以及脑组织缺血缺氧有关。

CADASIL患者也可出现帕金森样症状，常导致误诊，接受多巴丝肼治疗效果不佳[35]。意大利学者曾报道了1例NOTCH3基因24号外显子c.GA突变患者，在疾病早期缺乏典型的CADASIL表现，而帕金森样症状比较突出[36]，表现为血管性帕金森综合征，可能与弥漫皮质血管损伤破坏基底神经节/运动皮质连接纤维有关。

中国CADASIL患者的头晕发生率要高于其他国家和地区，部分病例以头晕起病，伴有眩晕发作[37]。这可能与后循环缺血相关，脑干腔隙性梗死在亚洲CADASIL患者中更常见[27]。

此外，调查显示韩国和中国人群的脑出血发生率较高[38]。CADASIL患者伴脑出血多为散发出现，脑出血可为疾病的首发症状，病程中一旦发生脑出血常提示预后不良[39]，出血原因可能与高血压未能有效控制以及脑微出血(cerebralmicrobleed,CMB)密切相关[40,41]。

4　基因型与临床表型的关系

NOTCH3基因的突变热点主要集中在3号和4号外显子，但近期研究发现了越来越多其他位点的NOTCH3突变，并且出现了发病年龄晚、病情温和等"非经典"CADASIL的临床家系和病例报道。例如，中国台湾最常见的为11号外显子RC(c.CT)突变，该突变型患者出现症状的年龄较晚(平均约57岁)且认知损害更为常见(48.1%)[42]。Hou等[43]曾报道过14号外显子CT突变家系，该家系患者具有偏头痛和反复发作脑缺血史，但无明显智能障碍和痴呆表现，且病情发展也较为缓慢。Pradotto等[44]报道过1例迟发性缓慢进展的皮质下痴呆伴反复发作完全失忆为主要特征的CADASIL病例，基因检测显示其突变位点位于24号外显子。

迄今已在CADASIL患者中发现了超过个NOTCH3突变类型，均位于34个EGFR内，其中以第1～6个EGFR突变发生率最高[16]。Rutten等[2]的研究显示，位于第1～6个EGFR间突变个体倾向于更严重的"经典"CADASIL表型，而其他位点突变个体可能到80岁时才发病甚至为终身无症状携带者。此外，相同NOTCH3基因突变的纯合型较杂合子携带者发病年龄更早，临床表型也更加严重[45]。

虽然这些潜在的基因型－临床表型相关性可能有助于预测较温和或更严重的CADASIL临床特征，但这种相关性仍需要在大样本研究中进一步验证。也有学者认为，相同地域、同一家系甚至即使相同突变位点携带者的发病特点也存在很大差异[46]，同样突变位点的临床表现也可能大相径庭，基因型与表型之间无明显相关性[13]。这可能与遗传之外的因素如传统血管危险因素、文化教育程度及治疗依从性有关。

5　神经影像学

MRI对CADASIL的诊断有较高的敏感性和特异性，其关键特征包括白质高信号(whitematterhyperintensity,WMH)、腔隙性梗死和CMB。其他成像技术在诊断CADASIL患者时也可出现异常表现，如正电子发射计算机体层摄影、单光子发射计算机体层摄影等[47,48,49,50]，但昂贵的价格和复杂的成像技术使其难以在临床推广使用。

5.1　WMH

WMH可在CADASIL患者亚临床期出现，表现为对称分布于侧脑室周围和深部脑白质的T2和液体衰减反转恢复序列(fluidattenuatedinversionrecovery,FLAIR)异常高信号[51]。WMH最初累及半卵圆中心，然后随病程进展逐渐扩展到双侧颞极、外囊和胼胝体[51,52]。特征性的颞极WMH(OSulliva征)和外囊横轴位高信号("人"字征)是诊断CADASIL的影像学标志，其敏感性分别为89%和86%，特异性分别为93%和45%[53]。亚洲CADASIL患者特征性颞极WMH的出现率相对较低，约为20%～45.8%[23,42,54]。Matsushima等[55]认为，累及颞极的WMH与特定的NOTCH3突变类型有关，只有涉及半胱氨酸替换的突变类型才会出现颞极WMH改变。

最近，一项7-TMRI研究显示CADASIL患者半卵圆中心区WMH和周边组织脑小静脉显著减少，推测静脉血管的丧失可能在WMH的进展中发挥作用[56]。也有学者将血管周围间隙扩大作为诊断CADASIL的另一指标，其早期也常出现于颞极，随后可向颞叶后部和额叶发展。病程中颞叶WMH的扩大延伸也可能与血管周围间隙扩大有着共同的发生机制[57]。

5.2　腔隙性梗死

CADASIL患者颅内可见多发性腔隙灶，分布于半卵圆中心、丘脑、基底节和脑干，非急性期缺血性梗死在MRI所有序列中均呈类脑脊液信号[5]。腔隙性梗死灶最早出现的部位为额叶半卵圆中心和颞极，基底节和脑干出现相对较晚且较轻[58]。研究表明，腔隙梗死灶的数量和面积与特定的执行功能以及总体认知功能呈负相关，提示腔隙性梗死灶还可作为预测CADASIL认知损害的重要因素[59]。

5.3　CMB

作为CADASIL的相关影像学表现，CMB近年来受到广泛

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