发病症状不明确的颅内出血扩大患者的影像学

血肿扩大（Hematomaexpansion,HE)是颅内出血（ICH）患者临床恶化和不良预后的主要决定因素，已知的一些CT平扫上的影像学特征可以作为HE的成像标记，以识别可能从抗血肿扩大治疗和预测HE获益的患者。然而部分ICH患者可表现出不明确的发病症状（unclearsymptomonset，USO）,CT平扫标记的预测作用和诊断准确性在这部分人群中未被确切检验。来自意大利的AndreaMorotti研究团队回顾性地分析了美国和意大利5个中心的自发性颅内出血患者的临床数据，分析了这部分的患者CT平扫标记和HE的联系。结果发表在年的《INTJSTROKE》上。

DOI:10./

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研究背景

血肿进展（HE）是颅内出血患者临床恶化和不良预后的主要决定因素，并代表一种有吸引力的治疗靶点。HE发病的风险在发病后数小时内最高，并随着发病时间的延长而降低，准确的对HE风险进行分层具有临床研究的优先级，以识别最大可能从抗血肿扩大治疗和一些预测HE的CT平扫特征中获益的患者。这些HE成像标记大部分为在有明确发病症状后ICH患者的早期表现。然而，相当于三分之一的ICH患者可表现出不明确的发病症状（USO）,其中HE常见并且和它们的死亡率独立相关。然而，CT平扫标记的预测作用和诊断准确性在这部分人群中未被确切检验。本文旨在研究是否CT平扫的特征能否检测出具有HE高风险的患者。

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研究方法

回顾性选择了来自美国和意大利的五个中心收治的原发性自发性脑出血患者,入组标准为（1）原发性、自发性、非外伤性脑出血的诊断，（2）年龄≥18岁，（3）可以获得基线和随访的CT平扫图像，并且基线CT平扫在最后被看到正常的时间（lastseenwell，LSW）的48小时内被获得。所有患者都有不被看见的起病症状，包括醒后卒中，被定义为USO。有以下特征的患者被排除（1）血管畸形或任何其他导致继发性脑出血的脑损伤;(2)原发性脑室内出血(IVH)或多发脑出血;(3)缺乏高质量的CT平扫图像进行CT平扫标记物分级（4）在CT平扫随访前进行手术。

每个受试者进行基线和随访CT平扫扫描，轴向层厚为3-5mm。在CT图像上通过半自动化的计算机辅助平面测量来计算脑出血体积。随访扫描在基线扫描的24小时后或以防临床病情恶化为目的的提前扫描。HE为主要观察结果，定义为血肿生长＞6mL或血肿生长＞33%。

根据发表的诊断标准对基线CT上的以下标记进行评定：血肿内低密度（任何包围在ICH中的低密度区，以任何形状、大小和密度），不均匀密度（在最大ICH部位轴位层面≥3个低密度的病灶），blend征（低密度区域紧挨着出血高密度区域，有清晰边界和＞18HU密度差），不规则形状（在最大ICH部位轴位层面≥2或更多的血肿边缘不规则性）。所有CT平扫标记评定者对临床变量和随访扫描结果不知情，良好的评定者可靠性（所有评定者Cohen’sK0.80）在这项研究中也被确认，见图2。

通过多变量logistic回归对以下变量进行调整：基线ICH体积、抗凝治疗、LSW到基线CT时间。在二次分析中，回归模型还包括抗血小板治疗、脑出血位置和入院时的收缩压(SBP)，计算各指标对HE的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值以及曲线下面积(AUC)。将研究人群分为早期患者和晚期患者(基线NCCT在最后正常时间6小时之内或之后)进行logistic回归并探讨CT平扫标记物与成像时机之间的相互作用。Breslow–Day实验比较不同时间层比值比的均一性。最后，为了研究不同收缩压靶点的影响，对年AHA/ASA指南公布后出现的患者进行了敏感性测试。

图1队列选择流程图

图2ICH血肿扩大的CT平扫标记物。（a)ICH和blend征（b）ICH和多发低密度，不均匀密度和不规则形状。72岁男性，以不明确症状起病，在最后被见正常时间后9小时接受CT平扫(c)基线成像显示脑叶出血和血肿间低密度（黑色方框）和43ml血肿体积（d)随访成像显示血肿扩张（ICH体积61mL)

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研究结果

在筛选纳入的例患者中，例因起病症状明显而被排除，例因其他原因被排除。共有名ICH和USO患者符合纳入标准，其中人(27.6%)经历了血肿扩大。在USO研究对象中，例(32.5%)为醒后ICH和19（9.0%）为最后被看到正常后6小时内发病。图1显示了人群选择流程图以及纳入和排除患者的主要区别。表1总结了该研究的队列特征以及有和无HE患者的比较。HE患者的脑出血基线容量较大，从LSW到CT平扫的时间较短，并且更频繁地接受抗凝治疗。所有CT平扫标记物在HE患者中更为常见，在logistic回归中校正混杂因素后，这种相关性仍具有统计学意义，如表2所示。当对早期（LSW至基线CT平扫小于6小时）和晚期(LSW至基线CT平扫大于6小时)患者分层后重复logistic回归模型时，所有CT平扫标记物（不包括不规则形状）仍与较大的HE发生率独立相关。不同时间层效应均匀性的检验(6小时内或之后的CT平扫)显示CT平扫时机不影响CT平扫标志物与HE之间的关联（Breslow-day检验：低密度，p=0.；不均匀密度，p=0.；blend征，p=0.；不规则形状，p=0.）。在logistic回归分析中考虑了ICH的位置、抗血小板治疗和收缩压SBP后，所有CT平扫标志物也独立地与更高的HE几率相关。表3显示了HE的CT平扫标记物的检测特征。HE在早期患者比在晚期患者中更为常见(64/,33.9%vs/,24.9%,p=0.)。所有征象在最后被看到正常6小时内确诊为的ICH患者中有更好的表现。低密度表现出良好的敏感性，尤其是在出现早期症状的患者中，而blend征对HE有很好的特异性，无论CT平扫时机。最后，年前后入院患者的HE频率相似(26.0%vs29.0%)，当分析局限于年以后入院的患者时，所有结果保持一致(n=,51.9%)。特别地，除了不规则形状(OR=1.44,p=0.)，所有CT平扫标记物仍与HE独立相关(低密度OR=2.61,p=0.;不均匀密度OR=1.91,p=0.;blend征OR=3.46,p=0.)。

表1人群特征

表2与出血扩张相关的变量Logistic多变量回归模型。

表3血肿扩大的检测特征

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研究结论

表现为USO的脑出血患者中，CT平扫特征与HE相关，无论从最后正常时间开始有无延迟。这些发现提示未来可将有高HE风险的USO患者纳入未来针对ICH急性出血的的临床试验中。

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讨论

总的来说，本文发现在USO患者中，即使自最后被见正常时间（LSW）超过6小时，几个CT平扫特征与HE独立相关。CT平扫低密度是灵敏度最高的影像学标志，而blend标志具有良好的特异性。如预期所示，LSW到基线CT延迟时间越长，HE和CT平扫标记物出现的频率越低。然而，相当多数患者（1/4）在LSW6h以上的接受CT平扫后发生HE。在这个亚组中，CT低密度可以识别约2/3发生HE的患者，并且blend征表现出了优异的特异性。此外，第二项分析显示，CT平扫时机不影响CT平扫标记物与HE风险之间的关联强度。

既往研究表明，CT血管造影(CTA)中的斑点征是临床表现延迟和USO患者HE的独立预测因子。然而，在临床实践和临床随机试验中，大多数脑出血患者并没有常规进行CTA，特别是在超急性期，因此限制了在现实世界中应用斑点征的能力。相反，CT平扫是一种广泛可用的工具，在紧急情况下仍然是ICH诊断的金标准。本研究结果表明，CT平扫特征可能在对USO患者进行HE风险分层中是除了斑点征的替代选择。然而，在USO患者中，比较CTA斑点征与CT平扫特征的诊断性能的研究还很缺乏，需要进一步的研究。患者选择是脑出血试验的一个主要挑战，特别对于那些专注于减少血肿扩大的情况。

研究结果可能对未来的研究有重要的意义，提示扩大时间窗和符合条件的ICH患者库以检测抗血肿扩大治疗的可能性。以往已经表明HE在USO患者中也很常见，并与不良的预后相关，因此也提供了一个有吸引力的治疗靶点。CT平扫特征可能会发现USO患者更有可能发展为HE，因此针对ICH的急性出血未来需要增加样本量和临床试验的统计效能。然而，目前还没有证据表明CT平扫标记物的存在与特异性医学治疗，如降低收缩压或给药氨甲环酸的获益之间存在显著的相关。此外，CT平扫特征对于预测HE的诊断准确性仍不理想。未来的研究仍需调查这些标记物能否提高现有工具的识别能力，检验人工智能和机器学习技术是否可以提供额外的诊断率，以改善通过目测检出的CT平扫标记物的表现。

从临床角度来看，HE在USO受试者中仍然是一个常见事件的观察表明，在所有ICH患者中，需要快速应用所有可能限制血肿生长的药物治疗(包括强化降压和凝血功能逆转)，无论CT平扫的时机如何。

另外本文存在一些局限，首先，选择偏差可能影响了结果，因为随访CT平扫的存在是一个手动的纳入标准，而且非常严重的患者可能在随访影像学检查之前就已经死亡。本研究分析的回顾性特征也是一个相关的局限性。其次，成像方案在所有参与单位之间没有标准化，由于这些特征是通过视觉检查评定的，CT采集方案可能会对图像质量产生影响，并影响CT平扫标记物的检测，因为这些特征是通过视觉检查评定的。第三，一些影像学特征没有被分析，因为不同的标记物之间有很大的重叠（黑洞征在所有病人中表现为低密度，岛征也被认为是不规则形状特征）。第四，没有研究不同的CT平扫特征能否识别出HE风险最高的患者。然而，对ATACH2试验的二次分析表明，不同NCCT标记物的整合不能提高HE预测的诊断准确性。第五，IVH容积未纳入HE的定义。第六，纳入患者有较长的时间跨度，在临床实践和ICH管理指南中有潜在的变化。特别是在过去的几年里，SBP的管理已经发生了变化，不能在ICH后的头几个小时内准确地解释这个变量。然而我们的数据不支持这种假设，因为年后入院的患者的二次分析证实了主要分析的结果。最后，这同样应用于凝血纠正，目前缺乏关于所使用药剂及其在人群中的功效的精确数据。

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